在我国，不少前列腺癌患者在确诊时已经进入中晚期，给治疗带来较大难度。醋酸阿比特龙以其优异的疗效，获国内外指南一致推荐用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗。为提高泌尿肿瘤医生临床诊治水平，本期“实践前腺”栏目，医脉通邀请北京医院的马宏医生和湖北省肿瘤医院的黄雷医生提供前列腺癌病例，并邀请北京医院的万奔教授和湖北省肿瘤医院的崔殿生教授进行点评，以飨读者。 病史 男性，59岁。 现病史：2015年6月，患者因“腰痛伴排尿困难2年”就诊。 辅助检查 实验室检查：PSA 858ng/dL。 诊断结果 前列腺癌（T3N0M1b）。 治疗经过 1、2015年6月，患者选择醋酸戈舍瑞林3.6mg/月联合比卡鲁胺50mg/天治疗，至2016年1月PSA下降到20ng/dL，后逐渐升高，至2016年8月增至320ng/dL。 2、2016年8月，患者改用戈舍瑞林3.6mg/月联合阿比特龙1000mg/日加泼尼松5mg 2次/日治疗，治疗期间患者PSA逐步下降，最低下降到45ng/dL。 3、2018年2月，患者PSA再次升高至1000ng/dL，遂改行内分泌治疗联合泼尼松5mg Bid+多西他赛75mg/m3 1次/3周治疗，化疗期间行血循环肿瘤细胞（CTC）及尿外泌体AR-V7[UriExoTM AR-V7]检查，结果显示阳性，患者共进行10疗程化疗，2018年6月PSA最低达79ng/dL。 4、2018年11月，患者PSA再次升高至1000ng/dL，同时伴有右侧下颌骨疼痛，予患者放疗联合阿比特龙1000mg/日加泼尼松5mg 1次/日治疗，应用阿比特龙4月后，2019年3月，患者复查PSA，下降至16.2ng/dL。 5、2019年7月，患者PSA再次升高，达307ng/dL，再次基因检测发现AR倍增突变明显，无AR-V7突变，遂改用多西他赛75mg/m3+卡铂0.4g化疗1次/月。 6、2019年12月，患者PSA下降至31.4ng/dL，后患者因疫情爆发未继续治疗，2020年4月再次行多西他赛75mg/m3+卡铂0.4g化疗1次/月，PSA一过性下降，但患者不愿继续治疗，并于2020年6月因肿瘤恶化，感染去世。 图1 患者治疗全程的PSA数值变化 该患者在确诊mCRPC后，根据指南推荐首选阿比特龙治疗，初期PSA控制良好，但是经过一段时间后，患者PSA再次升高，且伴随新的骨痛，提示疾病再次出现进展。我院选择对其进行基因检测，检测出血液CTC及尿液AR-V7阳性，根据基因检测结果先进行化疗，化疗结束后测得患者AR-V7转阴，再次使用阿比特龙治疗，患者的PSA再次得到有效控制，证实阿比特龙的治疗对该患者仍有效。 该患者在后线治疗中再次选用阿比特龙的重要原因在于患者AR-V7基因的表达。因此，AR-V7的检测有可能为我们在后线选择阿比特龙为代表的新型内分泌治疗提供部分依据。 马 宏 北京医院泌尿外科 副主任医师 北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤委员会 副主委 北京抗癌协会泌尿肿瘤青年委员 北京中西医结合男科分会青年委员 中国研究型医院学会泌尿及男科冲击波学组委员 《中国性杂志》编委 北京大学医学部优秀教师 早在2015年，Nakazawa等1就率先报道了基于CTCs检测，使用不同的方案治疗后患者AR-V7的结果会发生改变。另外一项研究则是Naoya Nagaya等2在2020年报道的个案病例，报道中的患者在经历了阿比特龙治疗失败后检测到AR-V7阳性，后经多西他赛化疗后患者AR-V7转阴，予该患者再次应用阿比特龙临床治疗有效，且患者PSA可维持稳定一段时间。 当然，目前临床对于AR-V7的检测还存在争议，CTCs中mRNA检测能否代表全身肿瘤特性还未可知。在临床治疗方案的选择上，由于新型内分泌治疗的副作用比化疗更小，医生与患者会更偏向选用阿比特龙、恩扎卢胺为代表的新型内分泌药物作为mCRPC的一线治疗之选，但是针对mCRPC患者的后线治疗选择，目前还没有很好的定论。因此，当mCRPC患者一线选用阿比特龙为代表的新型内分泌治疗后出现疾病进展时，可以考虑对患者的AR-V7进行检测，并根据检测结果再次行阿比特龙治疗，可能会带来不错的治疗效果。 万奔 教授 北京医院泌尿外科 主任医师 中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会 委员 中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会 委员 北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 副主任委员 北京医师协会泌尿外科专家委员会 委员 海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会 委员 中日医学科技交流协会 理事 病史 男性，85岁。 现病史：2019年5月，患者因“左侧锁骨疼痛”就诊。 辅助检查 2019年5月锁骨病理检查示：考虑转移癌，建议活检；结合临床及相关检查进一步确诊。 图2 锁骨病理检查结果 实验室检查：前列腺特异性抗原（PSA）120ug/L。 诊断结果 转移性前列腺癌(mPC）。 治疗经过 1、2019年5月，患者确诊后尝试雄激素剥夺治疗（ADT）+抗雄药物治疗，嘱密切随访；经ADT+抗雄药物方案治疗后，患者PSA有所下降，骨痛症状逐渐缓解。 图3 使用ADT+抗雄药物治疗期间患者的PSA数值变化 2、2019年10月，患者出现全身多处新增骨痛，影像检查提示脊柱及肋骨病灶较前增多，且PSA再次升高至24ug/L，判断进入mCRPC阶段，换用注射用醋酸亮丙瑞林+仿制阿比特龙（国产）治疗。2020年1月，患者再次出现疾病进展，PSA升高至84ug/L，转入我院治疗。 图4 使用仿制醋酸阿比特龙治疗后患者的PSA数值变化 3、2020年1月，将仿制阿比特龙换为原研醋酸阿比特龙继续治疗，患者骨痛症状明显缓解，治疗2月后PSA降至2ug/L以下，截止目前PSA仍保持基线水平。原研阿比特龙使用长达10个月，患者PSA水平维持在0.5ng/ml以下，治疗第13个月PSA出现进展，第16个月症状进展诊断为mCRPC进展更换治疗方案，将原研阿比特龙更换为恩扎卢胺治疗2周出现呼吸抑制。 图5 患者治疗全程的PSA数值变化 在该病例中，患者就诊我院后建议穿刺确诊，患者拒绝。虽然穿刺结果缺失，但通过肿瘤转移灶、PSA水平、治疗应答情况，仍然能够判断为前列腺癌。在确诊后，患者首先选用传统的ADT+抗雄药物治疗，但PSA、临床症状持续进展，且血清睾酮处于去势水平，经评估，判断患者病情进展至mCRPC可能性大，遂改用国产阿比特龙治疗，但治疗效果不佳。考虑到患者拒绝化疗，阿帕他胺和恩扎卢胺受疫情影响药物不可及，以及综合衡量原研药和仿制药的差异，患者最后改用原研醋酸阿比特龙治疗，骨痛症状明显缓解，且PSA迅速下降、控制良好，治疗效果显著。 黄 雷 湖北省肿瘤医院泌尿外科 主治医师 首届湖北省泌尿外科腔镜技术联盟委员 主持或参加科研项目3项 代表性研究成果和学术奖励5项 擅长泌尿系统疾病德诊断和治疗 醋酸阿比特龙作为新型内分泌治疗药物，可完全抑制CYP17酶，全源阻断睾酮生成，从而延缓患者肿瘤进展，提高患者的生存获益。该病例在确诊后首先选用ADT+抗雄治疗，但在2019年10月影像学检查提示出现新增骨转移灶，且患者PSA持续升高，符合目前国内外权威指南3对于mHSPC进展至mCRPC的定义。 图6 指南对于mCRPC的定义 患者后续更换国产阿比特龙治疗，治疗一段时间后PSA再次升高。但是对于mCRPC患者，单纯的PSA升高并不能说明出现了疾病进展，可能是PSA闪烁现象4造成的。但从后续PSA曲线看出患者使用国产阿比特龙后的PSA数值持续升高，进入mCRPC阶段，因此不符合PSA闪烁现象。 那么是不是原研药和仿制药的质量差异造成的疗效不佳呢？我国现行的仿制药一致性评价包括药学等效性研究和生物等效性研究两个环节5，但生物等效性≠临床等效性6。此外，仿制药与原研药之间存在质量差异，可能造成二者疗效差异，患者后续改用原研阿比特龙治疗，效果良好。 使用原研阿比特龙10个月，患者PSA水平维持在0.5ng/ml以下，治疗第13个月PSA出现进展，多个权威指南3推荐mCRPC阶段PSA进展的同时伴有影像学进展或症状进展才可定义为mCRPC阶段出现进展，患者第16个月骨转移加重诊断为mCRPC进展，遂更换治疗方案，采用恩扎卢胺治疗，患者出现呼吸抑制。加拿大的一项RCT研究7显示一线阿比序贯恩扎可显著延长患者PSA进展时间，且二线治疗时PSA应答患者更多，但生活质量研究提示恩扎身体状况差，这也可能是该病例中的患者出现呼吸抑制的原因。 图7 指南对于mCRPC阶段出现进展的定义 崔殿生 教授 湖北省肿瘤医院泌尿外科主任 中国抗癌协会泌尿肿瘤学会青委会副主任委员及微创学组委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员 湖北省医学会泌尿外科学会委员 武汉市医学会泌尿外科学会常委 中国研究型医院学会泌尿外科学会青年委员 湖北省抗癌协会泌尿肿瘤学会副主任委员 湖北省腔镜泌尿外科临床医学中心常务委员 湖北省中西医结合学会泌尿外科学会委员 自2016年中国上市以来，原研醋酸阿比特龙表现优异，始终是指南推荐的晚期前列腺癌患者的一线治疗之选。上两份真实世界病例提醒我们，对于晚期前列腺癌患者，尽早使用原研醋酸阿比特龙进行治疗可以更好地控制患者的疾病进展，AR-V7检测的结果也可能为阿比特龙的临床选择带来新的依据。 参考文献： 1.Nakazawa M, et al. Serial blood-based analysis of AR-V7 in men with advanced prostate cancer. Ann Oncol2015 ;26(9):1859-1865. 2.Nagaya N, et al. Abiraterone Rechallenge Based on Sequential Testing of Androgen Receptor Splice Variant 7 Expression in Circulating Tumor Cells: A Case Report. Front Oncol 2020;10:495. 3.European Association of Urology.Guidelines on Prostate Cancer.2020. 4.Narmala SK, et al. J Community Support Oncol. 2014;12(5):191-2. 5.黄浪，等. 谈原研药与仿制药的不同.北方药学.2011;08(8):83-84. 6.李新刚，等. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别.药品评价. 2013(10):12:8-21. 7.Khalaf DJ, et al. Lancet Oncol, 2019; 20: 1730-39.
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